Публикации
Численное моделирование для непрерывного процесса производства активных фармацевтических ингредиентов
Беспрецедентное экономическое давление и рост международной конкуренции заставляют фармацевтические компании постоянно искать способы получения конкурентного преимущества на рынке за счёт повышения эффективности производственных процессов и качества выпускаемой продукции. Традиционная форма производственного процесса – производство партий продукции более не является актуальной. Очевидно, что непрерывный производственный процесс более эффективен и экономичен. Новая технология численного моделирования сложных физических процессов позволяет создавать виртуальный прототип модели, а также рассчитывать и оптимизировать всю систему, делая непрерывный процесс производства активных фармацевтических ингредиентов (Active Pharmaceutical Ingredients - APIs) реальностью.
Несмотря на строгое разделение светодиодов по прямому напряжению, допускаемые производственные отклонения могут вызывать серьёзные расхождения в потребляемом токе и температуре внутри диодов...
Морские плавучие платформы – это комплексные инженерные системы, сложные в разработке в плане требований безопасности, надёжности и долговечности.
ОТ ПРОИЗВОДСТВА ПАРТИЯМИ К НЕПРЕРЫВНОМУ ПРОИЗВОДСТВУ
Фармацевтическая промышленность переживает упадок производительности. Причина этому – устаревший, но испытанный временем «партийный» метод организации производства. Применяемые сегодня системы производства на основе выпуска партий продукции являются неэффективными из-за сегментирования всего производственного процесса на несколько этапов с использованием нескольких объектов, требующих «запуска-и-остановки» каждой партии, передачи её из одного места в другое, а также хранения в складском помещении. Кроме того, процесс оценки качества продукта, включающий в себя отбор образцов и последующее окончательное производство, также является громоздким, отнимающим много времени и затрат.
Непрерывный, нескончаемый процесс производства может модернизировать фармацевтическую промышленность и вывести её из производственного кризиса. На недавней конференции Министерства промышленности и торговли (Ministry of Industry and Trade – MIT) Йозеф Хименес, генеральный директор фармацевтической компании «Новартис», заявил, что замена «партийной» формы производства на непрерывную форму изменит весь процесс создания лекарственных препаратов во всём мире, а также вдвое сократит время между разработкой и внедрением продукта на рынок [1]. Использование непрерывного производственного процесса приведёт к возникновению более мелких промышленных предприятий, к более низким расходам по хранению запасов, к сокращению выбросов углекислого газа и более высокому качеству продуктов [2].
Органы регулирования также взялись за создание основ [3, 4] и нормативной базы для непрерывного производственного процесса, например, проекты процессно-аналитической технологии (Process Analytical Technology -РАТ) и «встроенного качества (качества через разработку)» (Quality by Design – QbD). Каждый из таких проектов способствует развитию новых производственных технологий за счёт реализации критериев качества в производственном процессе и использования научного подхода «количественно выраженного риска».
Химическая и пищевая отрасли промышленности улучшили свою производительность за счёт успешной интеграции непрерывных процессов производства в свои предприятия. Совершенно очевидно, что нормативные (регулирующие) ограничения и консервативное мышление фармацевтической промышленности больше не могут использоваться как предлог для сдерживания перехода фармацевтического производства в 21 век.
ЧИСЛЕННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И НЕПРЕРЫВНЫЙ ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ПРОЦЕСС
Для становления непрерывного процесса основной формой организации производства на предприятии необходимо найти и разработать потенциально-подходящие процессы, а также проанализировать и смягчить все возможные риски. Это обеспечит соответствие производственного процесса нормативным требованиям и создаст экономическое обоснование для его реализации. Метод CFD, многодисциплинарный численный метод для расчёта поведения потоков жидкости, газа и частиц, включая тепло- и массоперенос, предлагает решения для более полного понимания и разработки новых производственных процессов.
СОЗДАНИЕ ВИРТУАЛЬНОГО ПРОТОТИПА
Традиционные процессы производства основаны на принципе «разработка-создание-испытание», при котором дальнейшие изменения/усовершенствования системы влекут за собой последующие экспериментальные испытания на физическом прототипе. Несмотря на то, что создание физического прототипа является очень дорогостоящим, в настоящее время очень мало поставщиков, которые разрабатывают интегрированные системы для непрерывного производства. Численное моделирование позволяет инженерам создавать виртуальную лабораторию с возможностью изучать производительность модели до её физического испытания. Это означает, что неопределённость от значительных изменений процесса и оборудования может быть оценена заранее, что приведёт к значительному уменьшению вероятности риска и экономии средств.
Средства CFD и самые современные средства визуализации предоставляют детальную информацию, которую не всегда удаётся получить в физической лаборатории или путём экспериментальных испытаний. В результате не только повышается уровень понимания происходящих процессов, но и создаются предпосылки для инноваций. Например, средства CFD могут помочь исследовать новые реакции и молекулы для препаратов, производимых с помощью непрерывного процесса.
ИССЛЕДОВАНИЕ И ОПТИМИЗАЦИЯ КОНСТРУКЦИИ
Феноменальный рост вычислительной мощности, развитость и надёжность инструментов моделирования проложили путь к использованию технологий численной оптимизации конструкции в производственной среде. Параметрические исследования и оптимизация конструкции очень важны для разработки и модернизации нового гибкого оборудования, необходимого для непрерывного производственного процесса. Кроме того, результаты CFD, полученные путём расчёта случаев с определённым диапазоном рабочих условий и определёнными параметрами оборудования, можно объединить со статистическими моделями, выявить все возможные риски и внедрить надёжную систему управления процессами в реальном времени. В конечном счете, это снизит неопределённость и приведёт к последовательным повторяющимся процессам.
Optimate (модуль STAR-CCM+, использующий программный пакет HEEDS от Red Cedar) – один из инструментов, позволяющих эффективно исследовать конструкцию, рассмотреть сценарии «что, если» и выявить критические производственные моменты, которые влияют на качество. Например, подающие устройства в непрерывном производственном процессе влияют на все последующие процессы, а такой параметр, как скорость подачи, определяет их влияние на конечную однородность смеси.
МОДЕЛИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ
Для решения сложных задач современного мира требуется точный, простой в использовании и междисциплинарный подход, позволяющий смоделировать всю систему целиком. STAR-CCM+ - CFD-инструмент для моделирования сложных физических процессов, предоставляет наиболее полные и точные инженерные результаты. Использование этих инструментов в фармацевтической промышленности будет способствовать развитию непрерывных производственных процессов.
До сих пор для интеграции численного моделирования в производственную среду требовалось большое количество специализированных знаний, однако теперь это больше не препятствие. Автоматизация и простота использования средств CFD позволяют их применять для самых сложных случаев со сложными физическими процессами. Например, STAR-CCM+ предлагает современную технологию построения сеток, плавную интеграцию с CAD и простые инструменты для расчёта движения сложных частей, и всё это в единой интегрированной среде. В итоге у инженера появляется больше времени на анализ данных, а не на подготовку и настройку моделирования, что способствует инженерному успеху.
Чтобы видеть общую картину непрерывного производственного процесса, необходимо использовать междисциплинарный метод решения задачи. Будь то смешивание, покрытие или сушка, многофазные потоки лежат в основе любых процессов фармацевтической промышленности. Такие возможности, как метод дискретных элементов (Discrete Element Method – DEM), численный метод расчёта взаимодействия большого количества мелких частиц, модель Эйлеровой многофазности (ЕМР), численный метод расчёта нескольких фаз в системе, будут иметь неоценимое значение для внедрения непрерывного процесса в производство активных фармацевтических ингредиентов.
ПРИМЕР 1. МЕТОД DEM: НАНЕСЕНИЕ ОБОЛОЧКИ НА ТАБЛЕТКИ
РИСУНОК 1. – Непрерывный экономичный процесс производства: начиная с химического синтеза и заканчивая выпуском лекарственной формы (исследования центра Novartis-MIT)
РИСУНОК 2 – Расчёт DEM в STAR-CCM+: величина скорости частиц при попадании в установку для нанесение оболочки
РИСУНОК 3 - Расчёт DEM в STAR-CCM+: толщина оболочки таблетки во флюидизированном слое
Технология прямого моделирования элементов (Direct Element Modeling – DEM) позволяет рассчитывать и отслеживать движение большого количества взаимодействующих частиц численно-эффективным способом, моделируя контактные силы, передачу энергии вследствие столкновения, а также теплообмен между частицами. Метод DEM особенно важен для разработки и оптимизации непрерывного процесса нанесения покрытия (формирования оболочек), помогая выявить важные факторы для разработки оборудования (например, количество пистолетов-распылителей) и определить оптимальные условия эксплуатации оборудования (например, температура на входе).
Рисунки 2 и 3 показывают решения STAR-CCM+ для двух видов оборудования, используемого в настоящее время для нанесения оболочек на таблетки: установка для нанесения покрытия (вращающийся барабан) и флюидизированный слой. В этих расчётах метод DEM используется для анализа случайного перемещения (движения) частиц по мере нанесения слоёв покрытия. Такие параметры, как скорость частиц, время нахождения и толщина покрытия постоянно отслеживаются для оценки и улучшения однородности покрытия таблетки. Метод DEM также может использоваться для моделирования других этапов производства, таких как наполнение, фильтрование и конвейерные процессы.
ПРИМЕР 2: МОДЕЛЬ ЭЙЛЕРОВОЙ МНОГОФАЗНОСТИ ДЛЯ РАСЧЁТА ПРОЦЕССА СМЕШИВАНИЯ
РИСУНОК 4 – Модель смешивающего устройства: расчёт влияния повышения скорости ввода газа в STAR-CCM+
Модель Эйлеровой многофазности (Eulerian Multiphase Modeling – EMP) является эффективным средством для исследования взаимодействующих потоков и неоднородных дисперсных фаз в многофазных потоках. Модель ЕМР в STAR-CCM+ включает в себя широкий ряд суб-моделей, таких как модель распада и модель слияния для пузырей и капель, а также модель гранулированного потока для частиц. Рисунок 4 показывает расчёт методом ЕМР газо-жидкостного смесителя с тремя вращающимися перемешивающими устройствами. Показано влияние повышения скорости ввода газа на газ. Способность рассчитать задержку газа, параметра, который регулирует перенос массы через фазы и, следовательно, скорость реакции, является ключевым параметром при разработке таких реакторов. Данный подход научного исследования очень важен для принятия решения по разработке практических методов расчёта процессов смешивания и других в непрерывном производстве.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В сегодняшних условиях обостряющейся конкуренции производство должно стать более экономичным, со смещением внимания на качество, встроенное в производственный процесс. Непрерывное производство в фармацевтической промышленности позволит изменить способ изготовления лекарственных препаратов, а междисциплинарное CFD-моделирование поможет сэкономить деньги и время на создание прототипа для разработки нового оборудования и процессов. В частности, инструменты оптимизации конструкции и мощные многофазные модели, такие как DEM и EMP, будут играть при этом важную роль. Фармацевтическая промышленность должна в полной мере использовать такие современные технологии для разработки и внедрения непрерывных производственных процессов.
ССЫЛКИ:
[1] “A Defining Moment: The Future of Manufacturing in the US”, Presented at The Future of Manufacturing in the US Conference, MIT, May 8-9, 2012
[2] Plumb, K. Continuous Processing in the Pharmaceutical Industry: Changing the Mindset, Chemical Engineering Research and Design, 2005, 83, 730-738
[3] “The FDA Critical Path Initiative and its Infl uence on New Drug Development”, Woodcock J., Woosley, R. , Annu. Rev. Med. 2008. 59:1–12
[4] “Pharmaceutical cGMPS for the 21st century” - A Risk Based Approach (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefi ng/3951B1_02_ Pharmaceutical%20cGMPs.pdf)
